Kan fentanyl gebruikt worden voor het bestrijden van dyspneu?

ANALYSE

Dr. Ben Zylicz

Dyspneu of benauwdheid bij terminale patiënten is een zeer complexe aangelegenheid.1 Wij weten in feite heel weinig over de wijze waarop de ademhaling gecontroleerd wordt en hoe deze te beïnvloeden. Ongetwijfeld een deel van dit fenomeen speelt zich centraal (o.a. ademhalingsfrequentie) en een deel perifeer af (o.a. ademhalingsspieren). Al vanouds gebruiken wij opioïden om dyspneu te beïnvloeden. Opioïden verlagen de frequentie van ademhalen en op deze wijze kunnen we ademhaling rustiger, dieper en effectiever maken. Ondanks vele jaren ervaring zijn de bewijzen voor de werking van opioïden in dyspneu mager. Ze werken niet altijd en de werking is niet volledig. Wij weten er zo weinig van omdat goede trials erg moeilijk zijn om op te zetten en de populaties van patiënten die aan dyspneu lijden, zeer heterogeen zijn. Het enige effect dat lijkt bewezen te zijn in palliatieve patiënten is het effect van orale morfine op de dyspneu.2 Maar de studies die dat bewijzen zijn kwalitatief en kwantitatief niet van de hoogste plank, en het effect is niet groot te noemen. Aan de andere kant bewijst gebrek aan data nog niet het gebrek aan effect. Het meeste bewijs is er voor morfine. In de richtlijnen wordt daarom al jaren dit middel aanbevolen als de eerste keuze tegen dyspneu, maar dit betekent niet dat andere opioïden niet hetzelfde effect zouden kunnen hebben.

Een aantrekkelijke hypothese werd ooit geformuleerd over de perifere werking van morfine op dyspneu. Geïnhaleerde morfine in lage dosis zou een gunstig effect hebben op de benauwdheid bij patiënten met kanker en COPD.3-5 Ondanks vele gepubliceerde casus van gecontroleerde trial van Noseda et al. 6 in de jaren negentig kon dit effect niet worden bevestigd. In deze trial was geen verschil tussen de werking van morfine en fysiologisch zout. Beide werkten even goed. Hieruit werd afgeleid dat het nuttig zou zijn bij benauwde patiënten fysiologisch zout te inhaleren. Maar deze trial werd uitgevoerd zonder gerichte werking van het farmaceutisch product op de bekende receptoren en bewees daarom niets. Onlangs heeft Krajnik et al. 7 deze receptoren gevonden in de middelgrote bronchie: aan de zenuwuiteinden van de C-vezels en in de pulmonaire endocriene cellen (PNEC). Dit netwerk lijkt betrokken te zijn bij het ontstaan van gevoel van dyspneu. Gerichte werking van geïnhaleerde morfine in de juiste druppelgrootte via een specifiek systeem dat gericht druppels deponeert daar waar de receptoren zijn, gaf een verrassend positief effect ten opzichte van een placebo.8 Wij hebben dus opioïde receptoren in de luchtwegen die verantwoordelijk zijn voor de signalen over dyspneu en het is zeer goed mogelijk dat andere opioïden hierop werking kunnen hebben.

In de laatste jaren is verschillende malen gerapporteerd dat fentanyl in lage dosering, intranasaal9,10 of via een buccaal tablet11,12 gegeven, in staat is de episoden van dyspneu te verkorten en verminderen. Het is dus goed mogelijk dat fentanyl ook hier een lokale werking heeft op de opioïde receptoren zoals boven beschreven. Maar fentanyl is een zeer lipofiele stof en diffundeert snel door de membranen en bereikt zonder problemen het centrale zenuwstelsel, wat niet gezegd kan worden van hydrofiele morfine.

Centraal werkt fentanyl niet alleen als ademfrequentie-verlager, maar veroorzaakt ook problemen met de beweeglijkheid van de thorax, het zogenaamde rigid-chest-syndroom (RCS). Deze eigenschap deelt fentanyl met sufentanyl en mogelijk met methadon, beide zeer lipofiele stoffen. De rigiditeit strekt zich vaak uit naar de glottis en de buikspieren. Er wordt vermoed dat de RCS resulteert van de centrale, dopaminerge mechanismen.13,14 RCS wordt geantagoneert door naloxone. 15-18

RCS is goed beschreven bij pasgeboren kinderen en zuigelingen19-21, maar komt op onvoorspelbare wijze ook voor bij volwassen, vooral met kanker17, en bij patiënten met de spierziektes.22 Persoonlijk heb ik ooit een patiënte met vergevorderde ALS thuis bezocht. Ze kreeg van haar huisarts tegen de benauwdheid fentanylpleister 25 mcg.h-1. Dit hielp matig en ik wilde, conform de richtlijnen, de behandeling omzetten naar morfine. Zo’n 24 uur daarna was er paniek omdat patiënte een acute dyspneu-attack kreeg. Bij nader inzien, na het stoppen van fentanyl, zijn de hals en borstspieren slap geworden, en haar hoofd knikte naar voren, wat acute tracheacompressie veroorzaakte. 22 Zeker is dat rigiditeit van de thorax en daardoor onmogelijkheid om door te ademen ook bij gezonde mensen voorkomt. 15,18,23,24

Samenvattend. Morfine is het enige opioïd met bewezen effect op de dyspneu bij kankerpatiënten, al is dit bewijs zwak. Inhalatie van de morfine is nog steeds in de experimentele fase, al ziet ernaar uit dat men daarmee in de laatste jaren vorderingen heeft gemaakt. Morfine gegeven als gerichte inhalatie, in de juiste druppelgrootte, kan lokaal werken, zonder de centrale effecten. Zeer lipofiele fentanyl zou daarentegen perifeer en centraal werken. Sommige centrale effecten van fentanyl, zoals RCS, zouden in werkelijkheid het antidyspneu-effect van opioïd tegen kunnen werken. Het is daarom nog steeds aanbevolen om tegen dyspneu bij terminale patiënten morfine te gebruiken. Voorlopig als orale en parenterale medicatie. Wellicht zullen in de toekomst nieuwe preparaten van morfine, geschikt voor inhalatie, ontwikkeld worden.

Dr. Ben Zylicz
Professor aan de Universiteit van Rzeszów, Polen.

Referenties

  1. Mercadante S, Aielli F, Adile C, et al. Epidemiology and Characteristics of Episodic Breathlessness in Advanced Cancer Patients: An Observational Study. Journal of pain and symptom management 2016;51:17-24.
  2. Barnes H, McDonald J, Smallwood N, Manser R. Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness. Cochrane Database Syst Rev 2016;3:CD011008.
  3. Zeppetella G. Nebulized morphine in the palliation of dyspnoea. Palliative medicine 1997;11:267-75.
  4. Farncombe M, Chater S. Clinical application of nebulized opioids for treatment of dyspnoea in patients with malignant disease. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 1994;2:184-7.
  5. Baydur A. Nebulized morphine: a convenient and safe alternative to dyspnea relief? Chest 2004;125:363-5.
  6. Noseda A, Carpiaux JP, Markstein C, Meyvaert A, de Maertelaer V. Disabling dyspnoea in patients with advanced disease: lack of effect of nebulized morphine. The European respiratory journal 1997;10:1079-83.
  7. Krajnik M, Schafer M, Sobanski P, et al. Local pulmonary opioid network in patients with lung cancer: a putative modulator of respiratory function. Pharmacol Rep 2010;62:139-49.
  8. Janowiak P, Krajnik M, Podolec Z, et al. Dosimetrically administered nebulized morphine for breathlessness in very severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled trial. BMC Pulm Med 2017;17:186.
  9. Hui D, Kilgore K, Park M, Williams J, Liu D, Bruera E. Impact of Prophylactic Fentanyl Pectin Nasal Spray on Exercise-Induced Episodic Dyspnea in Cancer Patients: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Journal of pain and symptom management 2016;52:459-68 e1.
  10. Sitte T, Bausewein C. Intranasal fentanyl for episodic breathlessness. Journal of pain and symptom management 2008;36:e3-6.
  11. Hui D, Kilgore K, Frisbee-Hume S, et al. Effect of Prophylactic Fentanyl Buccal Tablet on Episodic Exertional Dyspnea: A Pilot Double-Blind Randomized Controlled Trial. Journal of pain and symptom management 2017;54:798-805.
  12. Simon ST, Kloke M, Alt-Epping B, et al. EffenDys-Fentanyl Buccal Tablet for the Relief of Episodic Breathlessness in Patients With Advanced Cancer: A Multicenter, Open-Label, Randomized, Morphine-Controlled, Crossover, Phase II Trial. Journal of pain and symptom management 2016;52:617-25.
  13. Ellenbroek B, Schwarz M, Sontag KH, Jaspers R, Cools A. Muscular rigidity and delineation of a dopamine-specific neostriatal subregion: tonic EMG activity in rats. Brain Res 1985;345:132-40.
  14. Christian CMn, Waller JL, Moldenhauer CC. Postoperative rigidity following fentanyl anesthesia. Anesthesiology 1983;58:275-7.
  15. Ackerman WE, Phero JC, Theodore GT. Ineffective ventilation during conscious sedation due to chest wall rigidity after intravenous midazolam and fentanyl. Anesth Prog 1990;37:46-8.
  16. Fahnenstich H, Steffan J, Kau N, Bartmann P. Fentanyl-induced chest wall rigidity and laryngospasm in preterm and term infants. Crit Care Med 2000;28:836-9.
  17. Coruh B, Tonelli MR, Park DR. Fentanyl-induced chest wall rigidity. Chest 2013;143:1145-6.
  18. Phua CK, Wee A, Lim A, Abisheganaden J, Verma A. Fentanyl-induced chest wall rigidity syndrome in a routine bronchoscopy. Respir Med Case Rep 2017;20:205-7.
  19. Dewhirst E, Naguib A, Tobias JD. Chest wall rigidity in two infants after low-dose fentanyl administration. Pediatr Emerg Care 2012;28:465-8.
  20. Eventov-Friedman S, Rozin I, Shinwell ES. Case of chest-wall rigidity in a preterm infant caused by prenatal fentanyl administration. J Perinatol 2010;30:149-50.
  21. MacGregor DA, Bauman LA. Chest wall rigidity during infusion of fentanyl in a two-month-old infant after heart surgery. J Clin Anesth 1996;8:251-4.
  22. Zylicz Z, van Rijn-van der Plaat, L. L. Fentanyl may increase breathlessness in a patient with motor neuron disease. Journal of pain and symptom management 2006;32:199-200.
  23. Vaughn RL, Bennett CR. Fentanyl chest wall rigidity syndrome–a case report. Anesth Prog 1981;28:50-1.
  24. Viscomi CM, Bailey PL. Opioid-induced rigidity after intravenous fentanyl. Obstet Gynecol 1997;89:822-4.

 

 

Deel HOLOS
Facebooktwittermail